• Mateus Lamari

As Síndromes de Ehlers-Danlos

As síndromes de Ehlers-Danlos são um grupo de doenças do tecido conjuntivo que podem ser herdadas e variam tanto na forma como afetam o corpo quanto em suas causas genéticas. Eles são geralmente caracterizados por hipermobilidade articular (articulações que se movimentam mais do que o normal), hiperextensibilidade da pele (pele que pode ser esticada mais do que o normal) e fragilidade do tecido.


As síndromes de Ehlers-Danlos (EDS) são atualmente classificadas em um sistema de treze subtipos. Cada subtipo de SED possui um conjunto de critérios clínicos que ajudam a orientar o diagnóstico. Os sinais e sintomas físicos de um paciente serão comparados aos critérios principais e secundários para identificar o subtipo que é o mais adequado. Há uma sobreposição substancial de sintomas entre os subtipos SED e os outros distúrbios do tecido conjuntivo, incluindo distúrbios do espectro de hipermobilidade, bem como muita variabilidade.



Lembre-se de que a experiência de um indivíduo com um SED é própria e pode não ser necessariamente igual à experiência de outra pessoa, tudo depende da penetrância e expressão do gene. Os critérios diagnósticos destinam-se apenas a distinguir uma SED de outras doenças do tecido conjuntivo, e há muito mais sintomas possíveis para cada SED do que critérios.


Vamos aos subtipos...



SED CLÁSSICA (SEDc)


Os principais critérios são:

· Hiperextensibilidade da pele e cicatrizes atróficas; e

· Hipermobilidade articular generalizada (HAG).

Existem nove critérios menores. Os padrões clínicos mínimos que sugerem SEDc são o primeiro critério principal mais o segundo critério principal ou pelo menos três critérios secundários.


Um diagnóstico final requer confirmação por testes moleculares. Mais de 90% daqueles com SEDc têm uma mutação heterozigótica em um dos genes que codificam o colágeno tipo V (COL5A1 e COL5A2). Raramente, mutações específicas nos genes que codificam o colágeno tipo I podem estar associadas às características do SEDc. A SED clássica é herdada no padrão autossômico dominante.


A pele é hiperextensível se puder ser esticada sobre um recorte padronizado nas seguintes áreas: 1,5 cm para a parte distal dos antebraços e dorso das mãos; 3 cm para pescoço, cotovelo e joelhos; 1 cm na superfície volar da mão (palma).


Cicatrizes anormais podem variar em gravidade. A maioria com SEDc tem cicatrizes atróficas extensas em vários locais. Uma minoria é afetada de maneira mais leve. A relevância das cicatrizes cirúrgicas deve ser considerada com cautela na SED clássica; elas podem parecer normais em pacientes com SED clássica se bem gerenciadas. Cicatrizes cirúrgicas atróficas podem ser encontradas na população em geral devido a fatores mecânicos e ao local da incisão.


A hipermobilidade articular é avaliada de acordo com o escore de Beighton; um escore de Beighton> 5 é considerado positivo para a presença de hipermobilidade articular generalizada. Uma vez que a hipermobilidade articular diminui com a idade, os pacientes com uma pontuação de Beighton <5/9 podem ser considerados positivos com base em suas observações históricas.



SED tipo CLÁSSICA (SEDtc)


Os principais critérios são:

1. Hiperextensibilidade cutânea com textura cutânea aveludada e ausência de cicatrizes atróficas;

2. Hipermobilidade articular generalizada (HAG) com ou sem luxações recorrentes (mais frequentemente ombro e tornozelo); e

3. Pele facilmente machucada ou equimoses espontâneas (descolorações da pele resultantes de sangramento por baixo).


Existem sete critérios menores. Padrões clínicos mínimos sugerindo SEDtc são todos os três critérios principais mais uma história familiar compatível com transmissão autossômica recessiva.


Um diagnóstico final requer teste molecular; SEDtc é causada por uma falta completa de Tenascina XB (devido a mutações bialélicas do TNXB , que levam ao decaimento do mRNA mediado sem sentido, ou deleção bialélica de TNXB ). TNXB é o único gene associado a SEDtc. A SDE clássica é herdada no padrão autossômico recessivo .

Nota: hiperextensibilidade da pele e hipermobilidade articular são definidas como no SEDc.



SED CARDÍACA VALVAR (SEDcv)


Os principais critérios são:

1. Problemas cardíaco-valvares progressivos graves (valva aórtica, valva mitral);

2. Envolvimento da pele: hiperextensibilidade da pele, cicatrizes atróficas, pele fina, fácil hematoma; e

3. Hipermobilidade articular (generalizada ou localizada a pequenas articulações).


Existem quatro critérios menores. Padrões clínicos mínimos sugerindo SEDcv são o primeiro critério principal mais uma história familiar compatível com transmissão autossômica recessiva e um outro critério principal ou pelo menos dois critérios secundários.


Um diagnóstico final requer confirmação por teste molecular. O SEDcv é causado por uma falta completa da cadeia proa2 do colágeno tipo I devido a mutações COL1A2 bialélicas, que levam ao decaimento do mRNA mediado sem sentido. COL1A2 é o único gene associado ao SEDcv. A SED valvular cardíaca é herdada no padrão autossômico recessivo.



SED VASCULAR (SEDv)


Os principais critérios são:


1. História familiar de SEDv com variante causal documentada em COL3A1 ;

2. Ruptura arterial em idade jovem;

3. Perfuração espontânea do cólon sigmóide na ausência de doença diverticular conhecida ou outra patologia intestinal;

4. Ruptura uterina durante o terceiro trimestre na ausência de cesárea anterior e / ou rupturas periparto graves do períneo; e

5. Formação de fístula do seio carotídeo cavernoso na ausência de trauma.


Existem doze critérios menores. Os padrões clínicos mínimos que sugerem a realização de estudos diagnósticos SEDv são: história familiar da doença, ruptura ou dissecção arterial em indivíduos com menos de 40 anos de idade; ruptura inexplicada do cólon sigmóide: ou pneumotórax espontâneo na presença de outras características consistentes com SEDv. O teste de SEDv também deve ser considerado na presença de uma combinação de outros critérios “menores”.


Um diagnóstico final requer confirmação por testes genéticos. Pacientes com SEDv geralmente têm uma mutação heterozigótica no gene COL3A1, com a rara exceção de mutações específicas de substituição arginina para cisteína heterozigótica em COL1A1 que também estão associadas à fragilidade vascular e mimetizam COL3A1 - SEDv. Em casos muito raros, variantes patogênicas bialélicas em COL3A1 podem ser identificadas. A SED vascular é herdada no padrão autossômico dominante .



SED HIPERMÓVEL (SEDh)


O diagnóstico de SED hipermóvel (SEDh) permanece clínico; não há nenhuma causa genética molecular ainda identificada, portanto, não há teste disponível para quase todos com SEDh.

Há um espectro clínico que varia desde hipermobilidade articular assintomática, passando por hipermobilidade “não sindrômica” com manifestações secundárias, até SEDh.


Um diagnóstico de SEDh deve ser atribuído apenas aqueles que atendem a todos os critérios, o que deve ajudar nos esforços de pesquisa para descobrir a (s) causa (s) genética (s) subjacente (s) que, por sua vez, podem ajudar no manejo clínico. Como este é um diagnóstico clínico, é importante estar relativamente confiante de que o diagnóstico não é, em vez disso, um dos muitos outros distúrbios do tecido conjuntivo. O hipermóvel SED é herdado no padrão autossômico dominante .


O diagnóstico clínico de SEDh precisa da presença simultânea de critérios 1 e 2 e 3. Este é um conjunto complexo de critérios.

1. Hipermobilidade articular generalizada (HAG); e

2. Dois ou mais dos seguintes recursos devem estar presentes (A & B, A & C, B & C ou A & B & C):

Característica A - manifestações sistêmicas de um distúrbio do tecido conjuntivo mais generalizado (um total de cinco em doze deve estar presente)

Característica B - história familiar positiva, com um ou mais parentes de primeiro grau atendendo independentemente os critérios diagnósticos atuais para SEDh

Característica C - complicações musculoesqueléticas (deve ter pelo menos uma de três);

3. Todos esses pré-requisitos devem ser atendidos: ausência de fragilidade incomum da pele, exclusão de outras doenças hereditárias e adquiridas do tecido conjuntivo, incluindo condições reumatológicas autoimunes, e exclusão de diagnósticos alternativos que também podem incluir hipermobilidade articular por meio de hipotonia e / ou frouxidão do tecido conjuntivo.


Há uma série de doenças que podem acompanhar o SEDh, embora não haja dados suficientes para que se tornem critérios de diagnóstico. Embora estejam associados a SEDh, não é comprovado que sejam o resultado de SEDh e não são específicos o suficiente para serem critérios de diagnóstico. Alguns deles incluem distúrbios do sono, fadiga, taquicardia postural ortostática, distúrbios gastrointestinais funcionais, disautonomia, ansiedade e depressão. Essas condições podem ser mais debilitantes dos sintomas articulares; frequentemente prejudicam a vida diária e devem ser considerados e tratados.



SED ARTROCALASIA (SEDa)


Os principais critérios são:

1. Luxação congênita do quadril bilateral;

2. Hipermobilidade Articular Generalizada grave, com múltiplas luxações / subluxações; e

3. Hiperextensibilidade da pele.


Existem cinco critérios menores. Os critérios mínimos para SEDa ​​são luxação bilateral congênita do quadril (critério principal 1) mais: hiperextensibilidade da pele (critério principal 3); ou Hipermobilidade grave (critério 2 maior) com pelo menos dois critérios menores.


Um diagnóstico final requer confirmação por teste molecular; SEDa é causada por mutações heterozigotas em COL1A1 ou COL1A2 , que causam a perda total ou parcial do exon 6 do respectivo gene. Nenhum outro gene está associado a SEDa. A ausência de uma mutação causal em COL1A1 ou COL1A2 que leva à deleção completa ou parcial do exon 6 de qualquer um dos genes exclui o diagnóstico de SEDa. SED Artrocalasia é herdada no padrão autossômico dominante .


SED DERMATOPARAXIS (SEDd)


Existem nove critérios principais e onze critérios secundários. Os critérios mínimos sugestivos de SEDd incluem os dois critérios principais de fragilidade extrema da pele e características craniofaciais características, além de: um outro critério principal ou três critérios secundários.

Um diagnóstico final requer confirmação por teste molecular; SEDd é causado por mutações bialélicas em ADAMTS2 . É o único gene associado ao SEDd. SED Dermatosparaxis é herdada no padrão autossômico recessivo .



SED CIFOESCOLIÓTICA (SEDk)


Os principais critérios são:

1. Hipotonia muscular congênita;

2. Cifoescoliose congênita ou de início precoce (progressiva ou não progressiva); e

3. Hipermobilidade Articular Generalizada com luxações / subluxações (ombros, quadris e joelhos em particular).


Existem dez critérios menores, bem como critérios menores específicos do gene (quatro para PLOD1 e quatro para FKBP14). Os critérios mínimos sugestivos para SEDk são 1 e 2 dos critérios principais - hipotonia muscular congênita e cifoescoliose congênita / de início precoce - mais: critério principal 3 ou três critérios secundários (geral ou específico do gene).


Um diagnóstico final requer confirmação por meio de testes. A maioria dos pacientes com SEDk apresenta mutações bialélicas em PLOD1 ; recentemente, mutações bialélicas foram identificadas em FKBP14 em pacientes que apresentam um fenótipo que clinicamente se sobrepõe amplamente ao SEDk-PLOD1. A confirmação laboratorial deve começar com um teste de urina usando cromatografia líquida de alto desempenho (para avaliar a proporção de reticulações de lisil-piridinolina para hidroxilisil-piridinolina; uma proporção normal é ~ 0,2, enquanto a faixa de SEDk-PLOD1 é 2-9). Este método é rápido e econômico e também pode ser usado para determinar o estado patogênico de uma variante de significado incerto. A análise molecular pode ser feita se o teste de urina for normal. Enquanto a ausência de uma relação LP / HP urinária anormal exclui o diagnóstico de SEDk-PLOD1, a ausência de achados genéticos confirmatórios não exclui o diagnóstico de SEDk, pois outros genes ainda a serem descobertos podem estar associados a este fenótipo; no entanto, diagnósticos alternativos devem ser considerados na ausência de Mutações PLOD1 ou FKBP14 . A SED cifoescoliótica é herdada no padrão autossômico recessivo .



SÍNDROME DA CÓRNEA FRÁGIL (SCF)


Os principais critérios são:

1. Córnea fina, com ou sem ruptura (espessura central da córnea frequentemente <400 µm);

2. Ceratocone progressivo de início precoce;

3. Ceratoglobus progressivo de início precoce; e

4. Esclera azul.


Existem quatorze critérios menores. Os critérios mínimos exigidos para sugerir a SCF são o primeiro critério principal, além de: pelo menos um outro critério principal; ou três critérios menores.


Um diagnóstico final requer confirmação por meio de testes moleculares. O SCF é causado por mutações bialélicas no ZNF469 ou PRDM5. Pelo menos uma família com fenótipo clínico de SCF não abrigava mutações nesses genes, sugerindo que pelo menos um outro gene pode estar associado ao SCF. A síndrome da córnea frágil é herdada no padrão autossômico recessivo .



SED ESPONDILODISPLÁTICA (SEDe)


Os principais critérios são:

1. Baixa estatura (progressiva na infância);

2. Hipotonia muscular (variando de congênita grave a leve de início tardio); e

3. Curvatura de membros.


Existem cinco critérios gerais menores, além de critérios específicos do gene para B4GALT7, B3GALT6 e SLC39A13. Os critérios mínimos necessários para sugerir um diagnóstico de SEDe são o primeiro e o segundo critérios principais, além das anormalidades radiográficas características e pelo menos três critérios menores (gerais ou específicos do gene). A SED espondilodisplásica é herdada no padrão autossômico recessivo .



SED MUSCULOCONTRATURAL (SEDmc)


Os principais critérios são:


1. Contraturas múltiplas congênitas, caracteristicamente contraturas em adução-flexão e / ou pés equinovaro (pé torto);

2. Características craniofaciais características, que são evidentes no nascimento ou na primeira infância; e

3. Características cutâneas características, incluindo hiperextensibilidade da pele, fácil hematomas, fragilidade da pele com cicatrizes atróficas, aumento do enrugamento palmar.

Existem quinze critérios menores. Os critérios mínimos exigidos para sugerir SEDmc são: ao nascer ou na primeira infância, critérios principais 1 e 2; na adolescência e na idade adulta, principais critérios 1 e 3.


Um diagnóstico final requer confirmação por meio de testes moleculares. A SED musculocontratural é causada por mutações bialélicas no CHST14. Algumas mutações foram identificadas no gene DSE em pacientes com fenótipo semelhante. A SED musculocontratural é herdada no padrão autossômico recessivo .



SED MIOPÁTICA (SEDm)


Os principais critérios são:

1. Hipotonia muscular congênita e / ou atrofia muscular, que melhora com a idade;

2. Contraturas da articulação proximal (joelho, quadril e cotovelo); e

3. Hipermobilidade das articulações distais.


Existem quatro critérios menores. Os critérios mínimos necessários para sugerir um diagnóstico de SEDm são o primeiro critério principal mais um outro critério principal ou três critérios secundários.


Um diagnóstico final requer teste molecular; SEDm é causado por mutações heterozigóticas ou bialélicas em COL12A1 , e o fenótipo clínico se sobrepõe altamente às miopatias relacionadas ao colágeno tipo VI. Não se sabe se outros genes, ainda a serem descobertos, estão associados a este fenótipo. Caso nenhuma mutação COL12A1 seja identificada, diagnósticos alternativos, especialmente distrofia muscular congênita de Ullrich relacionada ao colágeno VI e miopatia de Bethlem, devem ser considerados. A SED miopática é herdada no padrão autossômico dominante ou autossômico recessivo .



SED PEDIODONTAL (SEDp)


Os principais critérios são:

1. Periodontite severa e intratável de início precoce (infância ou adolescência);

2. Falta de gengiva inserida;

3. Placas pré-tibiais; e

4. História familiar de um parente de primeiro grau que atende aos critérios clínicos.


Existem oito critérios menores. Os critérios mínimos exigidos para sugerir SEDp são o primeiro critério ou o segundo critério, mais pelo menos dois outros critérios principais e um critério secundário.


Um diagnóstico final requer teste molecular; O SEDp é causado por mutações de ganho de função em heterozigose em C1R ou C1S . No momento, não se pode afirmar se a ausência de mutações C1R ou C1S exclui o diagnóstico porque a experiência com o diagnóstico molecular é limitada. A SED periodontal (SEDp) é herdada no padrão autossômico dominante .



MAS ATENÇÃO!


O diagnóstico das Síndromes de Ehlers-Danlos é extremamente detalhado e minucioso, precisando estar muito atento a pequenos sinais e sintomas, atuais e históricos, muitos fazes silenciosos. O diagnóstico correto e precoce é o primeiro passo para uma reabilitação de sucesso. Muitos pacientes só se deparam com o diagnóstico apropirado após muito tempo, e com isso, levando a sequelas irreparáveis. A Clínica Lamari tem profissionais (Médicos, Fisioterapeutas, Nutricionistas, Fonoaudiólogos, Psicólogos, Terapeutas Ocupacionais e Educadores Físicos) com ampla experiência em SEDs, e que discutem os casos entre si. Para mais informações entre em contato. Invista na sua saúde!


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